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关于基因“剪刀”的中国共产党第五次全国代表大会谜题

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在一项新的研究中,由来自美国能源部联合基因组研究院(Joint Genome
Institute,
JGI)的研究人员领导的一个国际研究团队发布了1003种细菌和古生菌的参考基因组,从而将现存的细菌和古生菌菌株数量增加一倍,并且将它们已知的微生物系统发育多样性增加大约24%。这些基因组代表着“迄今为止单次发布的最大参考基因组数量”。相关研究结果于2017年6月12日在线发表在Nature
Biotechnology期刊上,论文标题为“1,003 reference genomes of bacterial and
archaeal isolates expand coverage of the tree of life”。

重建的色氨酸合酶晶体结构图片来源:Busch et al Mint
Images/REX/Shutterstock

原核生物利用CRISPR-Cas抵抗在细胞上形成图中结构的病毒。
图片来源:Tessa

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一项日前发表于《细胞化学生物学》杂志的研究显示,34亿年前,所有细菌的祖先可能拥有复杂的酶,而这比地球上生命的起源仅晚了6亿年。此项发现令人感到惊讶,因为人们曾推断,细菌并未进化,直到很晚以后,甚至是在生命起源的10亿年之后。

它是个非常了不起的工具。我想知道这个系统从头到尾如何工作。

这些研究人员写道,“我们揭示出微生物群落中潜在重要的之前因缺乏参考基因组而不能知道其生物分类的成员。”

现代酶同其发生相互作用的分子,就像锁和钥匙一样的对应关系。它们通常只为一种反应“效力”,但能很好地完成这项工作。相反,来自美国俄勒冈大学的Michael
Harms介绍说,最早的酶“很马虎”,同分子之间并未拥有锁和钥匙一样的关系。它们的结构中拥有能抓住各种不同化学物质并且控制很多反应的“口袋”,但没有一项工作能被很好地执行。

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Mojica并非第一个看见CRISPR的人,但他可能是第一个为它着迷的人。他还记得1992年当他首次瞥见可能引发一场生物技术革命的这个微生物免疫系统的那一天。他在评估地中海嗜盐菌的基因测序数据,注意到14个不寻常的DNA序列,每个有30个碱基。它们的前后读数大致相同,每次重复35个碱基左右。很快,他看到更多的类似现象。Mojica由此踏入该领域,使重复序列研究成为他在西班牙阿利坎特大学集中研究的对象。

根据一份新闻稿,这些基因组是根据从多种来源中分离出的宏基因组数据构建出来的。这些努力是细菌与古生菌基因组百科全书计划(Genomic
Encyclopedia of Bacteria and Archaea Initiative,
GEBA-I)的一部分。GEBA-I旨在鉴定出未发现的蛋白和基因,以及改进科学家们当前对微生物进化的理解。

为研究现代酶出现于何时,来自德国雷根斯堡大学的Reinhard
Sterner和同事按照在现代细菌和古生菌群分离之前其可能看上去的样子,重建了一种由4部分组成的酶。

这并不是一个受欢迎的决定。他的实验室连续数年没有收到资助。在会议上,Mojica会抓住机会逮住他能找到的任何大人物追问他们如何看待这种奇怪的小序列重复。“别太关注重复。”他们总是这样警告他。“很多有机体中都有很多重复。我们知道它们已经有几年了,但并不知道它们中的大多数如何工作。”

这份新闻稿报道,这个项目花了十年才完成,是美国能源部发起的一个更大计划的一部分,目的在于更好地理解微生物在“调节地球的生物地化循环”中发挥的作用。

这种名为色氨酸合酶的酶,辅助一种对细菌、古生菌、植物和真菌均至关重要的氨基酸的产生。首先,在将序列导入寻找它们之间相似性的计算机程序之前,研究人员分析了在现代细菌和古生菌中编码这种酶的基因。随后,他们针对产生现代基因的古代DAN序列可能的样子进行了上千次模拟。

今天,人们已经了解到更多关于这个团簇的信息,即定期中间短回文的重复序列,这使它获得了CRISPR的名字,并帮助CRISPR-Cas微生物免疫系统毁灭入侵细菌。但是尽管生物医药领域大多数人已经开始敬畏这一系统的运行机制,尤其是一种叫作CRISPR-Cas9的版本,因为它可被用于编辑基因,Mojica和其他微生物学家仍对该系统的一些基础问题以及它如何运行感到困惑。它如何演变?如何影响微生物演化?为什么一些微生物在使用它,而另一些则没有?它是否在基础生物学上拥有一些其他仍待了解的优点?

这些研究人员也研究了这些基因组编码的新的蛋白家族的数量,并且将已知的蛋白序列的多样性增加了大约10%。此外,他们揭示出大约24000个新的生物合成基因簇,即编码生物合成酶的基因。这些生物合成酶在产生微生物次生代谢产物中发挥着重要作用。

基于主要的细菌种群彼此间分离的方式,该程序锁定了一个最有可能的序列。团队成员将这个“复活”的基因插入现代大肠杆菌的细胞。该基因能大量复制一种表现得极像其现代版本的酶。Harms表示,这表明细菌失去其“马虎”蛋白的时间要早于人们此前的预期。

它来自哪里?

论文通信作者Nikos
Kyrpides在这份新闻稿中说道,“细菌和古生菌已征服了地球上的每个环境,这是因为它们已找到利用不同的酶和不同的生化性质在最严酷条件下存活下来的方法。”

同时,由于来自几十亿年前的DNA残留并不存在,因此这样的重建实验是研究古代基因的唯一方法。

诸如CRISPR-Cas的生物学优势非常明显。原核生物(细菌以及鲜有人知道的被称为古生菌的单细胞生物)面临基因入侵者的不断冲击。病毒数量远超过原核生物,其数量比可达10:1,并且每过两天就会杀死世界上一半的细菌。原核生物还会交换DNA的废弃物:质粒。它们可能是寄生的——通过使宿主的资源逐渐枯竭迫使其自杀,如果宿主在设法驱逐这个“搭便车”的分子。似乎没有什么地方是安全的:从土壤到海洋到地球上最不宜居的荒凉地方,基因入侵者无处不在。

不过,来自美国麻省理工学院的Mathieu
Groussin认为,如果研究人员能重建一些其他可能的蛋白而不仅仅是最有可能的那个,他们会对自己的成果更有信心。这样的话,他们便会知道其他可能的序列是否也产生了功能蛋白。

原核生物已经进化出大量武器来应对这些威胁。但这些防御有些迟钝。每个酶都经过规划以识别特定的序列,只有当一个微生物获得争取的基因复本,它才可能得到保护。CRISPR-Cas更具活力。它能以类似于人类抗体在感染后提供长期免疫的方式适应和记住具体的基因入侵者。“当我们一开始听到这种假设,我们认为这种方式对于简单的原核生物可能过于复杂了。”荷兰瓦赫宁根大学微生物学家John
van der Oost说。

Mojica和其他人在看到CRISPR回文重复之间的空间中的DNA有时和病毒基因组中的序列相匹配时,他们推断了CRISPR-Cas的功能。从那时起,研究人员开始研制出与CRISPR相关联的特定蛋白,并在细菌和古生菌接触特定病毒或质粒之后,将这些间隔的序列添加到基因组中。来自于那些间隔区的RNA会指导其他Cas蛋白吞掉任何与该序列相匹配的入侵DNA或RNA。

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