东京生科院揭露类人类特异基因促进大脑皮层的沟回产生体制

研究工作由中科院生物物理研究所、北京大学和首都医科大学安贞医院合作完成,并受到了科技部、自然基金委、中科院、上海脑智工程和英国皇家学会等的资助,相关技术已申请发明专利。

在前额叶皮层中起着尤为关键作用的是众多神经元细胞。绝大部分新生神经元在人类胎儿出生前就已经开始分化和迁移,但当前研究对这些关键神经发育事件的具体发生时间并不清晰。通过对神经元单细胞转录组数据的系统分析和深度挖掘,研究首次揭示了在人类大脑前额叶皮层发育过程中兴奋性神经元生成、迁移和成熟的三个关键阶段:8-12周,神经干细胞大量增殖阶段;13-16周,神经干细胞分化并大量产生新生神经元同时伴随着新生神经元的迁移阶段;19-26周,神经元开始逐渐成熟,表达关键功能蛋白并初步形成有功能的神经网络阶段。神经元细胞形成具有功能的神经网络的过程是大脑发育的一个非常重要的阶段,王晓群课题组利用电生理等手段对人类围产期26周的前额叶皮层进行了深入功能研究,发现在前额叶皮层中很多神经元已具备正常发放钠钾电流的能力,深层脑区神经元已具备发放EPSC和IPSC等功能。

TBC1D3促进皮层沟回形成模式图。TBC1D3通过降低vRG细胞中的N-cadherin引起vRG细胞迁离脑室形成类似oRG的细胞,同时激活Ras/ERK等细胞干性相关信号通路,进而促进此类oRG细胞的增殖,产生更多的oRG或中间前体细胞,导致区域性神经元密度的增加,从而引起小鼠大脑皮层产生沟回。

王晓群课题组在此工作基础上,通过与汤富酬课题组和张军课题组的合作,利用单细胞深度测序技术筛选出了人脑oRG细胞特异表达的基因TMEM14B。条件性过表达TMEM14B在小鼠的神经系统中促进小鼠大脑皮层多种神干细胞亚型数量的增多。小鼠出生后表现出大脑皮层表面积变大、皮层增厚的现象,并伴有有沟回的形成。研究发现,TMEM14B作为一个膜蛋白,通过调节结合蛋白IQGAP1的磷酸化水平来促使IQGAP1蛋白入核,从而加速了神经干细胞的分裂周期。研究不仅揭示了神经干细胞oRG的特征分子,也阐明了大脑皮层增大增厚以及折叠的细胞和分子机制。

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基因拷贝数的增加在大脑进化过程中起到至关重要的作用,尤其是人类特异基因的拷贝数增加可能会对皮层沟回的复杂化产生影响。人特异基因TBC1D3在人类进化时发生了拷贝数的增加,但是其对大脑发育的影响至今没有得到系统的研究分析。罗振革组的研究人员发现通过胚胎电转的方法在小鼠大脑皮层表达TBC1D3可以促进皮层脑室区放射状胶质神经干细胞从脑室的迁离,在亚脑室及其外侧皮层形成一类新的可以自我更新的神经祖细胞,这类祖细胞具有与灵长类大脑特有的亚脑室外区放射状胶质神经干细胞相似的形态和分裂行为,而这类oRG细胞被认为对进化中大脑皮层的增厚及沟回的复杂化起重要作用。此外,在培养的人类大脑切片中下调TBC1D3基因的表达能够降低oRG细胞的产生。值得关注的是,无论是在小鼠胚胎电转还是在转基因小鼠中局部的oRG扩增都经常会引起皮层相应区域形成沟回。综述,该研究发现并确认了这种可以调控oRG产生进而调节皮层扩增与沟回形成的人特异基因。此研究中构建的转基因小鼠为研究皮层沟回与大脑高级功能的联系提供了一种可行工具。

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Monocle分析解释人前额叶皮层发育的细胞谱系图

中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所罗振革研究组于8月9日在eLife
杂志上发表了一篇题为《类人类特异基因TBC1D3促进小鼠皮层基底神经前体细胞产生及沟回形成》的文章。

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